PCDVD數位科技討論區 - Alphafold-3? 算蛋白質的技術,早就因為有了AI而得到很大的突破,甚至得到諾貝爾獎 (AI 主題大樓)

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Folding@home 總監 Greg Bowman 撰寫的一篇評論，探討 AlphaFold 以及蛋白質摺疊問題的未來發展及其更廣泛的影響。

https://www.annualreviews.org/conte...i-102423-011435

以下是 GPT 摘要：

引用:

🧬 **AlphaFold與蛋白質摺疊：仍未終結的挑戰！前沿是構象集合**
📄 **作者：Gregory R. Bowman**
📍 **期刊：《Annual Review of Biomedical Data Science》2024年**

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## 🔬 **摘要**
AlphaFold作為當前最先進的蛋白質結構預測工具，極大地推動了結構生物學的發展，讓高準確度的蛋白質結構預測成為可能。然而，作者指出，將蛋白質結構預測視為“已解決”是危險的，因為這可能會阻礙進一步的研究。事實上，蛋白質的構象並非靜態，而是一個動態的“構象集合”（conformational ensemble），這對於理解蛋白質功能及其應用於藥物設計至關重要。

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## 🏗 **背景與問題**
蛋白質摺疊問題是生命科學領域的重大挑戰，主要涉及兩個關鍵問題：
1. **如何根據氨基酸序列預測蛋白質結構？**
2. **蛋白質如何從無序態摺疊成功能性結構？**

蛋白質的結構不僅是一個單一形態，而是不同構象的集合，這些結構之間的變化受其能量地形（energy landscape）影響。理解這種變化有助於發現新的藥物靶點，特別是“隱藏口袋”（cryptic pockets），這些口袋可能在靜態結構中無法觀察到，但在動態過程中短暫開啟，為藥物開發提供了新的機遇。

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## 🤖 **AlphaFold的突破與限制**
### ✅ **AlphaFold的成功**
- 利用深度學習（machine learning），AlphaFold大幅提高了蛋白質結構預測的準確度。
- 基於 **Protein Data Bank (PDB)** 的大量結構數據訓練，使其能夠準確預測大多數蛋白質的靜態結構。
- 使得蛋白質結構預測變得更加普及，研究人員可以更容易地進行結構生物學研究。

### ❌ **AlphaFold的局限**
- **僅預測單一結構**：無法準確捕捉蛋白質的構象變化，這對於研究蛋白質功能至關重要。
- **無法解釋摺疊機制**：AlphaFold雖然能預測終態結構，但並未揭示蛋白質如何從無序摺疊成特定形態。
- **點突變影響不明顯**：AlphaFold無法準確預測突變如何影響蛋白質結構及功能，這對於疾病研究與藥物設計是個挑戰。
- **與藥物設計的局限性**：無法直接預測配體結合或蛋白質動力學變化，對結構導向的藥物開發（structure-based drug design）影響較大。

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## 🔥 **未來研究前沿：構象集合**
AlphaFold的成功為研究蛋白質動力學帶來了新的契機，但也突顯了我們仍需探索的領域：
1. **發展能預測構象集合的演算法**
- 構象集合包含蛋白質在不同時間點採取的多種結構，與其功能高度相關。
- 這有助於理解蛋白質如何執行其生物功能，例如酶的催化循環或分子開關的開關狀態。

2. **機器學習與分子動力學結合**
- AlphaFold能否進一步學習動態信息，如結合來自分子動力學（MD simulation）的數據？
- Folding@home 計畫正透過分布式計算模擬蛋白質的動態行為，並開發基於機器學習的工具，如 **PocketMiner** 來預測隱藏口袋。

3. **建立標準化的蛋白質動態數據庫**
- PDB 提供的是靜態結構，而蛋白質動力學的數據尚未形成統一格式，這限制了機器學習模型的訓練。
- 研究人員正嘗試將不同類型的結構與動態數據整合，以構建更全面的蛋白質構象預測工具。

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## 🚀 **結論與展望**
- **AlphaFold是一場革命，但不是終點。** 它讓結構預測變得更容易，但仍然存在對構象集合與蛋白質動態的理解缺口。
- **未來的挑戰在於理解蛋白質的動態變化，** 這對於疾病機制研究、藥物開發，以及蛋白質工程領域至關重要。
- **機器學習與物理模擬的結合** 可能是突破這一難題的關鍵，新的演算法將朝著預測蛋白質構象集合與功能性動態的方向發展。

🔍 **關鍵詞：AlphaFold、蛋白質摺疊、結構預測、構象集合、機器學習、藥物設計**

看完我的理解是，
AlphaFold 預測靜態結構，Folding@Home 模擬折疊的動態過程，
AlphaFold 使用蛋白資料庫訓練模型，Folding@Home 借助 AlphaFold 產生精準的模擬起始結構，
未來如何讓 AI 預測動態過程就得仰賴長期以來模擬的動態數據。

再分享一個 Veritasium 頻道影片講 AlphaFold，
裡面有提到 Rosetta@Home。
有趣的是 AlphaFold 的發起人也是 Rosetta 小遊戲當年的玩家之一，
後來創辦了 DeepMind，訓練 AI 玩蛋白質推理遊戲。內容十分有料強烈推薦。

The Most Useful Thing AI Has Ever Done - YouTube

他說"**未來的挑戰在於理解蛋白質的動態變化，"
他都說是未來了, 就是說現在就是沒有, 有夢最美! 但你拿著他未曾有的東西作為強項?!
為甚麼說動態那塊不會有? 因為這需要極大量的實際實驗室試驗去認證才能知道真實狀況,否則就一切都是他的幻覺.
(這個大概只有藥廠會比較懂藥廠實操經驗多, 但藥廠不會給的)

同樣性格的人會做同樣的事, 這真的不是意外.
這也是為何AlphaFold被科學家們要求開放SourceCode. 幾個月前已開放.

我開頭一樓最後一句就出真理了:"後天眼瞎的比先天眼瞎的多"

看看別人洗寵物, 比較不會那麼鬱悶

其實他就是想拉著一群愚公繼續給他的FAH打免費工而已.
說甚麼開啟全新的機會? 他就是想騎在 AlphaFold頭上並掩飾自己無能而已, 標準黑心官僚的說詞

引用:

作者kaoh08

看完我的理解是，
AlphaFold 預測靜態結構，Folding@Home 模擬折疊的動態過程

我幫你問了DeepSeek

AlphaFold 和 Folding@Home 是兩個不同的項目，盡管它們都涉及蛋白質折疊，但目標和應用場景不同。

### AlphaFold
- **開發方**：DeepMind
- **目標**：通過深度學習預測蛋白質的三維結構。
- **優勢**：能夠快速、高精度地預測蛋白質結構，尤其在解析未知蛋白質結構方面表現出色。
- **應用**：主要用於科研和藥物設計，幫助科學家理解蛋白質功能。

### Folding@Home
- **開發方**：斯坦福大學
- **目標**：通過分布式計算模擬蛋白質折疊過程，研究蛋白質動力學和相互作用。
- **優勢**：能夠模擬蛋白質在不同條件下的行為，提供動態信息。
- **應用**：用於研究蛋白質折疊機製、藥物與蛋白質的相互作用等。

### 是否需要 Folding@Home？
- **AlphaFold 的局限性**：雖然 AlphaFold 能預測靜態結構，但無法提供蛋白質的動態行為信息。
- **Folding@Home 的作用**：Folding@Home 通過模擬提供蛋白質的動態信息，這對理解蛋白質功能和藥物設計至關重要。

### 結論
AlphaFold 和 Folding@Home 各有側重，AlphaFold 用於結構預測，Folding@Home 用於動態模擬。兩者互補，Folding@Home 在蛋白質動力學研究中仍有重要作用。

因此，即使有了 AlphaFold，Folding@Home 仍然不可或缺。

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AI很聰明沒錯，因為不會戴有色眼鏡去看問題
AI都知道兩者差異與互不替代性，但有些人腦卻看不懂

學校裡那些教授, 想接國科會的案子都會寫一些實驗室"未來的發展方向願景"(喔你們沒有幫教授寫過這種東西吧?)
沒想到有人把它當強項了? 那東西就等於公告過去到現在他就是沒有啊 :laugh:
有沒有覺得搞那麼多年FAH很傻???

拿沒有的東西當強項??? 我也只能呵呵了.

看看土撥鼠打架, 比較不會那麼鬱悶

.

說白了他那就是一種話術,
他一邊說別人做不到啥啥, 其實她自己當然也做不到
說自己的未來的野望 ? 那就是在說自己現在根本就沒有.
一拉一踩想墊高自己而已.

另外我找到這個叫 Vijay S Pande 的人, 這才是 FAH的原作者吧?
看起來實力很強, 三年就連讀碩博士, 寫碼似乎也一流, MIT TR100

可是這人似乎離開蛋白質這個圈子了,搞比特幣搞錢才是王道不愧技術大神哈哈.(他還拋棄另一個基因Genome@home,想必他已知道了此路已走不通了不想再害人)
我的想法是這東西要大改才能突破取得新功能, 不是非他不可但就是要有強人來做, 這也是一種工人(我)的直覺

光是摺疊, 用蠻力?? 那可是複雜度O(3^2n)阿
天文數字?? 這貨遠比天文數字大得多得多好不好?
演算法裡複雜度這東西就是防止程序員做傻事用的! 說半天這O(3^2n) = O(9^n)到底是供三小?
以前的天文學家說地球(太陽系)誕生到現在約150億年, 150 0000 0000年 =1.5 x 10^10 約為 4.7x10^17 秒

那時它們說宇宙壽命約為一千億年, 最近2019有天文學家推估說距離宇宙毀滅(說所有太陽膨脹到冷卻或全宇宙坍縮到黑洞等等)還有一萬億年, 也有說一百萬億年, 一百萬億那就給那個數加4個零吧, 4.7x10^21秒

可是光是區區長度100的蛋白質鍊, 用馬可夫鏈(這啥碗糕?這就是原作者的模擬窮舉演算核心!)去推算就有 9^100 這麼多可能 . 這是多大?
這比 4.7x10^21 乘以 4.7x10^21 乘以 4.7x10^21 還要更大!

何況長度"一百"夠看? 遠遠不夠好嗎?
血紅素尺寸：每條亞基的分子量約為10^4至10^6之間。(但組成需要4條亞基x8條肽鏈)
抗體尺寸：每個抗體分子量約10^6至10^9之間。
紡錘體微管蛋白（如微管素）尺寸：微管蛋白的分子量約為10^8至10^10之間。
肌動蛋白（Myosin）尺寸：肌動蛋白的分子量約為10^6至10^8之間。
轉錄因子（如RNA聚合酶）尺寸：RNA聚合酶的分子量約為10^6至10^8之間。

最簡單的氨基酸分子量:
甘氨酸（C₂H₃NO₂）：约73
精氨酸（C₅H₉NO₂S）：约161
色氨酸（C₆H₅NO₃）：约165
丙胺酸（C₃H₇NO₂）：约103

就把分子量拿去除一下, 大概就是少兩個零, 那就是長度了. 比如IgG抗體就是"千"起跳的長度. 長度這數是9的N 次方的N啊! 幾千個零是甚麼概念?

這些原作者肯定是知道的, 所以他走了, 留下一群呵呵.

簡單的兩個字"動態",耗掉全球藥廠過半的研究員的腦力與時間,還沒辦法求得甚麼公式可用. Bowman說個啥動態阿?這種春夢也敢做?
藥廠每天就是在搞那些啥鍵結與生化反應的東西! 何況反應速率也不是那麼推估得出的.

我只是覺得支持FAH的你們對演算法裡的複雜度表示式真是一無所知,
對於蛋白質與基因 ,到底是甚麼數量級也是一無所知.

身為科技人,應該站出來為正義發聲,
但有人利用別人的善良與無知, 很可惡! 他一臉的笑,更是令人覺得噁心

算了這個議題就到此結束吧, 你們已經形成宗教了, 就繼續當麻瓜就行了. , 無解.
(我是不是又被黑名單了? XDDD)
如果對於"原作者" Vijay 有意見, 還可以發信去問到底是為甚麼. 我發信去問過微軟的某個工具軟體的工程師,真會回信喔, 但你英文得練練,還得對於他的作品有相當的熟悉度才比較好切入,祝你好運.

PS:喔對了, 看得懂這篇全篇是寫啥的, 請回帖寫上趴數 ,零趴表示林北完全看不懂, 至少讓我知道一下這裡都是甚麼樣的教育程度. :laugh: 那我就盡量少操各位的腦細胞.

感謝樓主分享不同的觀點...
多些不同方向的思考 ^^

這支YT影片, 談運用文字的能力在未來AI時代會有多大的用途, 我很認同他的觀點.
https://www.youtube.com/watch?v=z9iIvnGgvXI

其實, 最近嚐試用Cursor生成程式碼, 我已經查覺到我的語文能力限制了我能多有效率的驅使AI來幫我寫程式. 明明有想法, 但就是詞窮, 要很努力的動腦才能讓AI瞭解我想做的功能. 也就是說, AI能做出什麼東西, 取決於人腦的想像力和語文能力.

引用:

作者ericshliao

其實, 最近嚐試用Cursor生成程式碼, 我已經查覺到我的語文能力限制了我能多有效率的驅使AI來幫我寫程式. 明明有想法, 但就是詞窮, 要很努力的動腦才能讓AI瞭解我想做的功能. 也就是說, AI能做出什麼東西, 取決於人腦的想像力和語文能力.

問一些小東西怎麼做, 都還行吧.
我是認為大多數的人, 沒有開發大型專案的經驗, 也不知道怎麼架構一個問題少的軟體.

成千上萬個程式檔案那種,叫大.
:cool: